Annex 1 – Revolution am GMP-Himmel?

Der neue Annex 1

ein Dokument, das mit so großer Spannung erwartet wird, wie selten zuvor in der Geschichte der GMP – Regularien. Zum einen deshalb, dass der Annex 1 mittlerweile seit mehr als 4 Jahren als Draft vorliegt und sich seine Veröffentlichung aus verschiedensten Gründen immer wieder verzögert hat. Nach aktueller Informationslage soll die Veröffentlichung jetzt im September 2022 erfolgen.

Was ist neu und somit auch sehr besonders ?

Zum einen wird der Annex 1 in seinem (empfohlenen) Wirkungskreis deutlich erweitert. Zukünftig steht der Fokus nicht mehr allein auf der Herstellung von sterilen Arzneimitteln, sondern es wird empfohlen, dass „Grundsätze können jedoch auch zur Unterstützung der Herstellung anderer Produkte verwendet werden, die nicht steril sein sollen, wie z. B. bestimmte Flüssigkeiten, Cremes, Salben und biologische Zwischenprodukte mit geringer biologischer Belastung“. Somit ist davon auszugehen, dass die Anforderungen z.B. an die Definitionen an die Reinraumzonierung und der damit verbundenen Qualifizierung und Ausführung des Monitoring dann auch für andere Produktionsstätten Anwendung finden werden, die bis dato nicht im Regelkreis des Annex 1 zu finden waren.

Überwachung von Prozessen

Dann wird das Thema der Überwachung von Prozessen inklusive der Anforderungen an das Know-How aller Beteiligten im Wertschöpfungsprozess sehr stark fokussiert bzw. werden klare Erwartungshaltungen definiert. So ändert sich z.B. die Spezifikation der Keimbelastung in der A-Zone, von bis dato < 1 KBE/m³ Luftvolumen im Monitoring der Raumbedingungen auf 0 KBE/m³ („no growth“) mit der Erwartungshaltung, dass jedes Auftreten eines Keims sofort in eine Untersuchung (Deviation) überführt wird, mit der Forderung, dass die „echte Ursache“ auch ermittelt wird. Hierzu formuliert der Annex 1 dann die Anforderung, dass die Prozessführung in der Herstellung steriler Arzneimittel engmaschig überwacht wird, z.B. mit der Forderung eine QA – Überwachung durch Fenster im Reinraum, die einen vollständigen Blick auf die Abläufe ermögliche, oder alternativ mittels Aufzeichnungskameras.

Das zentrale Thema im Annex 1

ist jedoch die Forderung der Implementierung einer sog. Kontaminations-Kontroll-Strategie (CCS) im Unternehmen, welches auf der Basis einer detaillierten Risikountersuchung die entsprechende Bewertungen möglicher Einflussfaktoren für das Auftreten einer partikulären bzw. mikrobiellen Kontamination ermittelt und die strategischen Maßnahmen zur Abwehr / Überwachung definieren soll. In der aktuellen Lesart des neuen Annex1 ist das so zu interpretieren, dass neben SMF und VMP ein weiteres, in der Organisationsstruktur des Unternehmens hoch aufgehängtes Strategiedokument auf der Basis eines gut implementierten Risikomanagementsystem erstellt und gepflegt werden soll.

Insgesamt ist der Annex 1 sehr viel technischer geworden. So werden zum ersten Mal die Mediensysteme sehr dezidiert erfasst und klare Anforderungen an das Design / Definition von Akzeptanzkriterien formuliert und vorgegeben.

APS (Aseptic Process Simulation)

Einen großen Anteil im neuen Annex 1 übernimmt die eigentliche Herstellung inkl. dem Kapitel des APS (Aseptic Process Simulation) ehemals der sog. MediaFill. Nicht unbedingt revolutionäre Änderungen sind zu finden, aber eine deutlich verstärkte Konkretisierung der aktuellen Praxis verbunden mit den Anforderungen der Qualifikation der Beteiligten und dem gezielten Einsatz des Risikomanagementsystems.

Fazit

Sehr spannend, sehr ambitiös. Es wird mit Veröffentlichung eine große Aufgabe im Unternehmen darstellen, die vielen Präzisierungen / neue Anforderungen und Änderungen zu bewerten, und die richtigen Schlüsse in Bezug auf die Implementierung daraus abzuleiten und umzusetzen.

Mehr Informationen

Kontaktieren Sie uns gerne für Weiterbildungs- und Beratungsangebote rund um den Annex 1 via Mail info@expertsinstitut.de

Zielgruppe

Das Online-Seminar spricht nicht mehr nur Mitarbeiter von für sterile Arzneimittel an, sondern öffnet sich für die gesamte Bandbreite, d.h. alle die sich mit der Umsetzung / Ausführung des Annex 1 im Unternehmen befassen. Abteilungen, wie Herstellung, Quality, QA / QC, sowie Engineering, Anlagenbauer und auch Inspektoren profitieren von der Wissensvermittlung in diesem Seminar. Kontakt: info@expertsinstitut.de

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EudraLex Vol. 4 Part IV: Einer für Alles?

Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel boomen

Arzneimittel für Neuartige Therapien (ATMPs) sind an vorderster Front der Regulatorischen Entwicklungen, auch was Vorgaben der Guten Herstellpraxis betrifft. Ein noch sehr junger ATMP-GMP-Guide geht hier Wege die es so im GMP-Universum bisher noch nicht gab.

GMP-Regelwerk – EudraLex

Erstens ist der 90 Seiten starke Guide weitgehend unabhängig von übrigen GMP-Regelwerk. Das ist sehr erstaunlich, wurden doch v.a. die Annexe des GMP-Guide fast immer auf alle anderen Arzneimittel-Situationen hin angewandt. Im ATMP-Leitfaden gibt es aber kaum Verweise auf die klassischen Annexe.

Regulations Compliance

ATMP Guide

Zweitens forciert der neue ATMP Guide einen stärker Risiko-basierten Ansatz im Pharmazeutischen Qualitätssystem. Das mag zwar grundsätzlich nicht neu klingen, im Blick auf die herkömmlichen GMP-Vorgaben ist es das aber durchaus. Bei wörtlicher Auslegung des Guide bestehen einige Freiheitsgrade, welche es so historisch für die Arzneimittelherstellung nicht gab oder die so in der Praxis trotz ICHQ9 / GMP Leitfaden Teil 3 – je nach Überwachungsbehörde – eben öfter doch nicht zugestanden wurden.

GMP-Sonderregelungen

Zum Dritten gibt es für ATMPs einige GMP-Sonderregelungen wie z.B. die Dezentrale Freigabe, oder Zugeständnisse an die Anforderungen an Prozessvalidierungen. Hier lohnt sich ein exaktes Studieren des Textes, denn Vieles klingt ähnlich wie in den bekannten GMP Regelwerken, ist aber bei genauem Hinsehen doch im Detail anders geregelt. Und es summiert sich(!).

Schließlich stellt der ATMPs-GMP-Leitfaden auch quasi eigene Regeln für Klinische Prüfpräparate auf. Kein Wunder, denn der aktuell unter EUDRALEX Volume 4 Annex 13 platzierte ebenfalls sehr junge IMP-GMP-Guide gilt für I-ATMPs grundsätzlich nicht. Das bedeutet auch in der Klinischen Entwicklung: Genaues Hinsehen lohnt sich.

Fazit

Der jüngste ATMP-Leitfaden ist nicht nur ein hilfreiches Werkzeug zur Klarstellung der regulatorischen Erwartungen an GMP. Sondern er macht auch einen wichtigen Schritt weg von einer weniger rigiden Anwenden fixer und manchmal überzogener Vorgabe-Listen (GMP-Overkill), hin zu einem angepassten GMP-Ansatz – nämlich Qualitätssicherung aus fachlicher Kenntnis und Compliance-Bewußtsein.

Bleibt ab zu warten, ob sich die Europäische Denkweise als mit den Vorgaben anderer Länder kompatibel zeigen wird, oder ob durch diesen grundsätzlich sinnvollen EU-Ansatz lediglich eine zusätzliche Compliance Welt bedient werden muss, die es sonst nirgendwo auf der Welt geben wird.

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Der neue ANNEX 1 02/2020

ESSAY Nr. 1 – Akzeptanzkriterien für Keimzahl-Monitoring im Reinraum

Eine der signifikanten Überarbeitungen im Draft des neuen Annex 1 ist die Änderung in der Limitierung der Keimzahl in der Reinraumklasse „A“. Wurde hier bisher die Vorgabe gemacht, dass in der Kernzone der aseptischen Herstellung ein maximaler Wert von „< 1“ erlaubt ist, wird nun das Limit auf „no growth“, also auf „0“ KBE/Probenahme gesetzt.

Probenahmestelle

Dies wird zukünftig eine Herausforderung werden, da im Gegensatz zur neuen Forderung der derzeitige Wert ein Durchschnittswert je Probenahmestelle (Luftkeimzahl, Sedimentationsplatte, Abklatschplatte)1) ist, somit theoretisch bei einer Probeziehung auch die Zahl von 1 Keim überschritten werden kann. Die neue Vorgabe impliziert gemäß allgemeinem GMP-Verständnis, dass das Auftreten eines Keimes sofort in einer Untersuchung im Zuge des firmeneigenen Abweichungsmanagements mündet, wobei hier mit einer größtmöglichen Wahrscheinlichkeit die Ursache der Herkunft des Keimes gefunden werden soll.

Forderung im neuen Annex 1

Bezieht man hierzu noch die Forderung im neuen Annex 1 in die laufende Diskussion mit ein, dass zukünftig eine vollständige Überwachung des Reinraumes von außen, also außerhalb der A/B-Zone, möglich sein soll (empfohlen werden konkret geeignete Fenster oder Kamerasysteme), so stellt dies eine neue Herausforderung dar. So wird in FDA-Inspektionen bereits erwartet, dass eine Überwachung der Aktivitäten (Quality Oversight) gezielt in die Bewertung von Keimbefunden einfließt, um eine größtmögliche Korrelation zwischen durchgeführtem Musterzug und stattgefundenem Event herzustellen.

Für den pharmazeutischen Hersteller

Das bedeutet in der Interpretation des neuen Annex 1 für den pharmazeutischen Hersteller: Aufbau einer dokumentierten Überwachung des Reinraumes mit zeitlicher Zuordnung von Probenzug/Monitoring und tatsächlich stattgefundenen Events im Reinraum. Eine spannende Aufgabe!!

Quelle: 1) ZLG Aide memoire „Überwachung von Sterilherstellern“

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GMP-Reagenzien-Management: Viele Unausgesprochene Regeln?

So unscheinbar und doch v.a. aus heutiger Sicht so gewichtig: Mit Abschnitt 6.19 des Kapitel 6 im EU GMP Leitfaden stieg der Aufwand für die Durchführung von analytischen Prüfungen erneut deutlich:

6.19 Special attention should be given to the quality of laboratory reagents, solutions, glassware, reference standards and culture media. They should be prepared and controlled in accordance with written procedures. The level of controls should be commensurate to their use and to the available stability data.

Miniatur-Herstellanweisung

Das bedeutet bei strikter Auslegung, dass für jeden betroffenen Artikel eine Miniatur-Herstellanweisung und damit sinnhaft auch eine Spezifikation erstellt werden sollten – und alles natürlich unter Einbindung in die übliche Dokumentenlenkung. Nein, das war bisher in diesem Umfang keine explizite Forderung, auch wenn es stillschweigend in Inspektionen zum Teil erwartet wurde.

Damit nicht genug: um festzulegen ob und wie häufig z.B. ein Reagenz selbst analytisch geprüft werden muss, sind nun – bei strikt wörtlicher Auslegung – Stabilitätsdaten heranzuziehen(!).

Arzneibuch-Beschreibungen

Fragen die offen bleiben gibt es genug: Können Arzneibuch-Beschreibungen (soweit vorhanden) eigene schriftliche Herstellanweisungen für Reagenzien ersetzen? Gelten Verfalldaten oder Re-Test-Daten von Reagenzienlieferanten im weitesten Sinne auch als Stabilitätsdaten (und das ist bis heute einfach nicht klar)? Habe ich bei einer Änderung des Herstellers eines Ausgangs-Reagenz alles über ein Change-Control Verfahren zu dokumentieren, sprich – ist dies eine ´wesentliche´ Änderung?

Keine Fußnoten, kein Q&A Dokument der EMA – bis jetzt. Jedoch ist die Konsequenz der Nicht-Einhaltung des Abschnittes 6.19 ist klar: im Extremfall können Analysenergebnisse in Frage gestellt werden, und Nachtestungen von bereits vermarkteten Produkten können als Folgemaßnahmen notwendig werden. Wo Ergebnisse in die Bewertung kritischer Vorfälle (z.B. OOS-Ereignisse) eingingen, kann auch dort eine Neubewertung angezeigt sein.

Unsere Empfehlung: Der Gesetzgeber hat hier offensichtlich mit Absicht langjährig unausgesprochene Forderungen nun doch deutlich klarer festgeschrieben. Wenn Ihr Labor hier Lücken haben sollte, schieben Sie das Thema nicht auf, sondern legen sie jetzt einen Aktionsplan zur Behebung fest! Definitiv besser, als erst dann zu reagieren, wenn das Kind in den (GMP-Inspektions-)Brunnen gefallen ist…

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Der GMP Management Review

Der GMP Management Review: Ein stark unterschätztes Instrument der Qualitätssicherung

Der GMP Management Review: Ein stark unterschätztes Instrument der Qualitätssicherung

Der Management-Review ist kein neues Instrument im GMP-Qualitätssystem, auch innerhalb der jüngsten EU GDP Guidance ist er ein Thema. Trotzdem: in der Realität wissen viele GMP-Betriebe bis heute nicht so recht mit diesem Thema umzugehen – die Implementierung des Management Review fehlt manchenorts gänzlich. Woher kommt das…?

Qualitätssystem ICHQ10

Häufig ist dem Management und dem Senior Management eines GMP-Unternehmens nicht klar wie diese Forderung nach dem Management Review in das bereits bestehende Qualitätssystem einzuordnen ist, geschweige denn welchen Hintergrund und Zweck die Forderung hat. Dabei ist die Antwort in der Guidance zum Pharmazeutischen Qualitätssystem ICHQ10 beschrieben – als Teil des EU GMP-Leitfadens (Part III Q10) sollte jeder Betrieb zum eigenen Nutzen mit diesem Dokument gut vertraut sein.

Die mangelnde Etablierung des Management Review

Die mangelnde Etablierung des Management Review ist jedoch nicht allein ein weiterer Punkt auf der Liste von Inspektionsmängeln – es ist leider viel gravierender: Der Management Review ist für viele Betriebe Teil einer tatsächlichen Neu-Ordnung des Qualitätssystems – nach ICHQ10.

GMP-Leitfaden

Vorbei sind die Zeiten in denen noch jeder das Qualitätssystem nach Gutdünken entlang der Kapitel des GMP-Leitfadens aufsetzen konnte – ein Sammelsurium an SOPs und Prozessen des Leitfadens, die so gut es ging miteinander zu einem Qualitätssystem verknüpft wurden. Wem jetzt noch nicht klar ist, dass ICHQ10 das führende Prinzip – die große Klammer um das Pharmazeutische Qualitätssystem eines GMP-Betriebes sein muss, der hat hier Nachholbedarf.

ICHQ10

Bedeutet das ein Qualitätssystem vollständig neu aufbauen zu müssen? In den meisten Fällen dürfte eine Anpassung an ICHQ10 mit überschaubarem Aufwand machbar sein. Wer allerdings ´Qualitätsmanagement´ im GMP-Leitfaden über lange Jahre nicht ernstgenommen – also darin eher eine Formalität als ein effektives Management-Instrument gesehen hat,  der wird nun investieren müssen, um den Anschluss an die heute geforderte GMP-Compliance nicht noch vollständig zu verpassen. Und ganz recht: Dies gilt nicht nur für die Entwickler neuer Arzneimittel und deren Legacy-Produkte, sondern auch für Hersteller von Generika.

Fazit

Der Lichtblick: Der Management-Review nach ICHQ10 ist nicht nur eine nehmbare Hürde. Sondern insbesondere durch die verpflichtende Einbindung des Senior Management ist dies die bisher beste Chance die langjährigen und bekannten Mängel des hauseigenen Qualitätssystems zu bewältigen.

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Mediensysteme – neues Kapitel im Annex 1

Mediensysteme im Annex 1: Vakuum- und Kühlsysteme

Eines der neuen Kapitel im Annex 1 beschäftigt sich mit den Mediensystemen. So werden neben Anforderungen an das Design und den Betrieb von Wasseranlagen erstmalig auch Vakuum- und Kühlsysteme aufgeführt. Hierbei erfasst u.a. der neue Annex 1 die Forderung:

„6.23 Sowohl für Vakuum- als auch für Kühlsysteme sollte es eine periodische Reinigung/Desinfektion geben.“

Kondensationserscheinungen

Kommentar von mir: Diese Forderung kann missverstanden werden. Denn hiermit ist nicht gemeint, (so sind bereits erste Anfragen zur Kommentierung bei gmp-experts aufgelaufen) dass z.B. das Rohrleitungssystem der Kühlflüssigkeit gereinigt / desinfiziert werden soll, was als rein technisches System beliebig schwierig sein wird. Hier sind vielmehr die Bereiche von Installationen angesprochen, an denen es durch Kondensationserscheinungen zu einer lokalen und dauerhaften Feuchtigkeitsbildung und somit dem Risiko einer Keimbildung bis hin zur Biofilmbildung kommen kann.

Regelmäßige Kontrolle

Was sollte man tun? Regelmäßige Kontrolle, bedeutet die Integration dieser Stellen in das Hygiene – Routinemonitoring und regelmäßige Reinigung und Desinfektion der betroffenen Stellen z.B. im Kühlschrank, aber auch im Kühlregister einer Lüftungsanlage. Für letzteres wäre z.B. die Anwendung der VDI 6022 Blatt 3 sehr zu empfehlen. Hier wird in Form einer direkt umsetzbaren Checkliste eine sehr gute Grundlage für einen geeigneten Hygieneplan vorgegeben.

Reinigung / Desinfektion von Vakuumsystemen

Bei der Reinigung / Desinfektion von Vakuumsystemen sind primär alle Systeme gemeint, die zur Entfernung von Lasten (Wärme, Dämpfe, Feuchtigkeit, Partikel) aus der Umgebung des Produktes / Prozesses genutzt werden (übergeordnet als Quellenabluft-Systeme bezeichnet). Dies können klassische Absaugungen an Werkbänken, Staubsauger oder fest verbundene zentrale Absaugungen an Prozessanlagen sein (z.B. Brüdenabsaugungen an Waschmaschinen).

Rohrleitungen / Fittingen und Filtern

Eine Reinigung / Desinfektion beinhaltet hier auf jeden Fall mit Bezug auf die korrespondierende Reinraumzone, in der sich das System befindet, die Entfernung aller Kontaminanten aus Rohrleitungen / Fittingen und Filtern, die im Betriebsfall entgegen der Saugrichtung in den Prozess / das Produkt zurück gelangen können.

Anforderung aus dem Annex 1

Fazit dieser neuen Anforderung aus dem Annex 1, die sich mit den Mediensystemen beschäftigt: Ein entsprechender Wartungs- / Reinigungsplan und Integration in das eines Routinemonitoring als GMP – Routine ist hierzu die notwendige Grundlage und sollte im Hygienesystem des Unternehmens als wichtiger Bestandteil der Contamination Control Strategy (CCS) aufgenommen werden.

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Kapitel 6 im neuen Annex 1: Versorgungs-und Mediensysteme

Neues vom Annex 1:

Ein sehr interessantes Statement kommt aus dem Annex 1, welches nach Einschätzung von gmp-experts sehr mit Vorsicht, vor allem mit gutem GMP-Sachverstand behandelt werden will:

WFI-Systeme

Im neuen Annex 1 wird unter dem Kapitel 6 – Versorgungs-und Mediensysteme im Unterpunkt 6.15 aufgeführt:

„WFI-Systeme sollten den Einsatz kontinuierlicher Überwachungssysteme wie Total Organic Carbon (TOC) und Leitfähigkeit einschließen, da diese einen besseren Hinweis auf eine Biofilmbildung geben können, die einzelne Proben nicht immer erkennen würden. Die Anordnung der Sensoren sollte auf der Grundlage der Qualifizierung erfolgen.“ (Übersetzung aus dem Englischen durch gmp-experts)

Verteilungssystem

Hierzu:

Sollte durch ein TOC – Messgerät festgestellt werden, dass sich ein Biofilm im Verteilungssystem befindet, haben vorgängig grundsätzlich alle anderen GMP – Systeme aus der unter dem Stichwort „hygenic design“ durchgeführten Planung, Installation, Qualifizierung, Betriebsfahrweise und Monitoring von Reinstwassersystemen kategorisch versagt.

TOC – Messgerät

Sollte ein Anstieg der Werte am TOC-Gerät eintreten, muss eine extrem hohe (kontinuierliche) Keimfracht im Verteilungssystem vorhanden sein. Um ein ppb an TOC – Gehalt im Wasser nachzuweisen, bedarf es einer weit höheren Keimfracht im Wasser, als es die Spezifikationsvorgaben gem. Pharm.-Eur. zulassen. Sollte hingegen eine einzelne Biofilm-Flocke den Weg in den minimalen Volumenstrom einer TOC-Messung finden, wäre das mit einem extrem hohen Zufallsfaktor zu bezeichnen.

Biofilme sind i.d.R. sehr stationäre Systeme, die eher in den Regionen eines Wassersystems zu finden sind, in denen es eher ruhig, sprich ohne große Turbulenzen zugeht. Dies findet man also eher im Beriech von Ventilen (wenn diese lange nicht benutzt / dekontaminert werden), in engen Spalten, an denen die Kapillarkraft mit hohem Saugdruck (ca. 0,3 bar bei 10µm Spaltmass) Wasser z.B. in Tri-Clamp-Verbindungen oder in den Klemmbereich von Membranen an Ventilen gelangt und dort nach Auftreten eines Keimes sich langfristig ein Biofilm sehr lokal und fest etabliert bilden kann.

GMP – Konformität bei Reinstwasseranlagen

Grundsätzlich gelten für eine GMP – Konformität bei Reinstwasseranlagen die Bedingungen einer geeigneten Konstruktion (hygenic design) und Betriebsfahrweise (Produktion / Dekontamination) in Verbindung mit einem flächendeckenden, risikobasierten Monitoring. Nur dann ist gewährleistet, dass Biofilme vermieden, beseitigt, vor allem aber erkannt werden können.

Das TOC- Messgerät detektiert den Gesamtgehalt organischer Kohlenstoffe, die vielerlei Ursachen, z.B. dem Vorhandensein von CO2 als nicht kondensierbares Gas, haben kann. Deshalb unverzichtbares Messprinzip, aber nicht für die Intention des Annex 1 geeignet.

Neues aus dem Annex 1 – Fazit

Zur weiteren Auseinandersetzung mit dem Thema verweisen wir gerne auf die ausführlichen Erläuterungen EMA/INS/GMP/443117/2017GMP/GDP Inspectors Working Group: Questionsandanswersonproductionofwaterfor injectionsbynon-distillationmethods–reverseosmosis andbiofilmsandcontrolstrategies

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Prozessvalidierung

Prozessstabilität – Prozessfähigkeit – kontrollierter Zustand –
Wichtige Begriffe die in keiner aktuellen Prozessvalidierung fehlen dürfen!

Leitlinien zur Prozessvalidierung

In den aktuellen Leitlinien zur Prozessvalidierung (FDA Guidance, Annex 15, Aide memoire 07122901) wie auch in immer mehr Inspektionsberichten findet sich die Forderung nach dem Nachweis von Prozessstabilität, Prozessfähigkeit und dem Fortbestehen des kontrollierten Zustandes. Was ist damit gemeint?

Ein stabiler Prozess ist ein Prozess, der vorhersagbar Charge für Charge von der Qualität her vergleichbare Produkte liefert. Dieser Zustand kann auch als „kontrollierter Prozess“ oder als „Prozess unter (statistischer) Kontrolle“ bezeichnet werden.

Prozesstabilität bedeutet allerdings nicht automatisch, dass der Prozess auch ein spezifikationskonformes Produkt liefert. Ein stabiler Prozess kann auch vorhersagbar Produkte liefern, die nicht die gewünschte Qualität aufweisen.

Prozesstabilität

Abb. 2: Stabiler Prozess, der die Spezifikationsgrenzen verletzt

Daher findet sich neben dem Begriff Prozesstabilität in den Leitlinien auch die Forderung nach einer angemessenen Prozessfähigkeit. Die Berechnung der Prozessfähigkeit in Form des Prozessfähigkeitsindexes (Ppk bzw. Cpk) setzt die Streuung der Ergebnisse sowie die Lage des Mittelwerts in Bezug zu den Spezifikationsgrenzen. Eine hohe Prozessfähigkeit bedeutet insofern, dass die Ergebnisse so weit von den Spezifikationsgrenzen entfernt liegen, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass OOS-Ergebnisse in der Charge auftreten.

Ist ein Prozess stabil und weist eine gute Prozessfähigkeit auf, wird ein Produkt hergestellt, das erstens vergleichbar mit den bisher produzierten Chargen ist (Prozessstabilität) und zweitens sicher innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegt (Prozessfähigkeit).

Prozessfähigkeit

Allerdings beziehen sich die Begriffe Prozessstabilität und Prozessfähigkeit immer nur auf ein einzelnes Produktmerkmal z.B. den Gehalt des Arzneimittels und nicht wie die Begriffe implizieren auf den gesamten Prozess. So kann es durchaus vorkommen, dass ein Prozess Tabletten mit reproduzierbarem, spezifikationskonformen Gehalt liefert, diese jedoch von Charge zu Charge völlig verschiedene Wirkstofffreisetzungen zeigen.

Produktmerkmale

Entsprechend ist es essentiell zunächst risikobasiert alle kritischen Produktmerkmale zu identifizieren, die im Rahmen der Prozessvalidierung bewertet werden müssen, um dann in einem zweiten Schritt zu überprüfen, ob der Prozess hinsichtlich aller kritischen Produktmerkmale stabil und fähig ist.

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Nachweis der Prozessstabilität

In den Leitlinien zur Prozessvalidierung der EU sowie der FDA wird gefordert, dass die Prozessstabilität von Herstellprozessen nachgewiesen werden muss. Wie kann dies erreicht werden?

Control Charts zur Bewertung der Prozessstabilität

Ein einfacher und zugleich effektiver Weg Ihre Daten hinsichtlich der Prozessstabilität zu untersuchen ist die Darstellung der zu bewertenden Ergebnisse in Control Charts (Qualitätsregelkarten).

Im Gegensatz zu den üblicherweise in Prozessvalidierungen verwendeten Excel-Diagrammen, finden sich im Control Chart keine eingezeichneten Akzeptanzkriterien, sondern statistische Kennzahlen, die den Vergleich der aktuellen Produktion mit früheren Produktionen ermöglichen. So können z.B. durch den eingezeichneten Mittelwert der bisherigen Ergebnisse Mittelwertverschiebungen der aktuellen Produktion identifiziert werden (siehe Abb. 1), während die Darstellung von Warn- und Eingreifgrenzen die Bewertung der Streuung der Ergebnisse zulässt (Abb. 2).

Berechnung und praktische Bedeutung der Eingreifgrenzen

Die Warn- und Eingreifgrenzen in Control Charts werden aus dem Mittelwert und der Standardabweichung der Stichprobe berechnet, die mindestens 30 Datenpunkte umfassen sollte.

Hierbei wird zugrunde gelegt, dass bei Vorliegen einer Nomalverteilung 95 % der Werte im Bereich Mittelwert ± 2σ liegen und 99,7 % aller Werte im Bereich Mittelwert ± 3σ liegen (siehe Abb. 3).

Was bedeutet das anschaulich?

Werden 100 Werte in das Control Chart eingetragen, so dürfen bei einem unverändert stabilen Prozess keine Werte außerhalb der Eingreifgrenzen auftreten und nur 5 Werte im Bereich zwischen der Warngrenze und der Eingreifgrenze liegen.

Werden 1000 Werte in das Control Chart eingetragen, so werden bei unveränderter Prozessstabilität nur 3 Werte außerhalb der Eingreifgrenzen liegen.

Was noch wichtig ist:

Eine Festlegung von Eingreifgrenzen basierend auf den Ergebnissen nur weniger Chargen, z.B. dreier Prozessvalidierungschargen, birgt die Gefahr, die „normale“ inter-batch variability, also die Unterschiede zwischen den einzelnen Chargen, zu unterschätzen, so dass die berechneten Eingreifgrenzen gegebenenfalls. zu eng sind. Es macht daher in diesem Fall Sinn klar zu formulieren, dass es sich bei den ermittelten Grenzen um vorläufige Grenzen handelt, die im weiteren Verlauf der Chargenherstellung angepasst werden, sobald weitere Erkenntnisse über die inter-batch-variability gewonnen wurden.

Übrigens: Mit der Verwendung von Control Charts wenden Sie ein statistisches Tool an und kommen damit bereits der Forderung nach statistischen Untersuchungen ihrer Daten nach!

Sollten Sie aus der Herstellung bisheriger Chargen weniger als 30 Datenpunkte haben, ist es sinnvoller eine rein visuelle Bewertung der Prozessstabilität auf Basis von Diagrammen ohne Eingreifgrenzen, dafür aber mit den gemeldeten Akzeptanzkriterien, durchzuführen.

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Sinnvolle Grenzwerte für die Prozessfähigkeit

Die Berechnung der Prozessfähigkeit in Form des Prozessfähigkeitsindexes (Ppk bzw. Cpk) setzt die Streuung der Einzelergebnisse sowie die Lage des Mittelwerts in Bezug zu den Spezifikationsgrenzen. Je höher der Prozessfähigkeitsindex ist, desto weiter liegen die Einzelergebnisse von den Spezifikationsgrenzen entfernt.

Berechnung des Prozessfähigkeitsindex:

In die Berechnung des Prozessfähikgeitsindex fließen die folgenden Parameter ein:

  • Mittelwert (μ)
  • Standardabweichung des Mittelwerts (σ)
  • obere und untere Spezifikationsgrenze (OSG und USG)

In einem ersten Schritt erfolgt die Berechnung der Prozessfähigkeitindices „Cpo“ und „Cpu“ für die obere und untere Spezifikationsgrenze:

Cpo = (OSG – μ)/(3σ)        OSG = obere Spezifikationsgrenze

Cpu = (μ – USG)/(3σ)        USG = untere Spezifikationsgrenze

Cpk = min(Cpo, Cpu)

In einem zweiten Schritt wird der niedrigere Werte (Cpk = kleinster Prozessfähigkeitswert) der beiden Werte ausgewählt:

Die Berechnung aussagekräftiger Cpk-Werte ist erst ab 25 – 30 Einzelwerten möglich.

Beispielrechnung:

Untersuchtes Qualitätsmerkmal: Gehalt eines Arzneimittels

Spezifikationsgrenzen:        95 – 105 mg

Mittelwert:                          98 mg

Standardabweichung:         0,5 mg

Cpo = (105 mg – 98 mg)/(3×0,5 mg) = 4,7

Cpu = (98 mg – 95 mg)/( 3×0,5 mg) = 2,0

Cpk = min(Cpo, Cpu) = 2,0

Aber was bedeuten die erhaltenen Cpk-Werte anschaulich?

Cpk = 1,00

Werden 1 Millionen Einheiten geprüft, würden 2699 fehlerhafte Einheiten gefunden. Der Abstand des Mittelwerts zur nächsten Spezifikationsgrenze entspricht der 3fachen Standardabweichung (3σ) der Werte.

Cpk = 1,33

Werden 1 Millionen Einheiten geprüft, würden 66 fehlerhafte Einheiten gefunden. Der Abstand des Mittelwerts zur nächsten Spezifikationsgrenze entspricht der 4fachen Standardabweichung (4σ) der Werte.

Cpk = 1,67

Werden 1 Millionen Einheiten geprüft, würden keine fehlerhaften Einheiten gefunden. Der Abstand des Mittelwerts zur nächsten Spezifikationsgrenze entspricht der 5fachen Standardabweichung (5σ) der Werte.

Cpk = 2,00

Werden 1 Millionen Einheiten geprüft, würden keine fehlerhaften Einheiten gefunden. Der Abstand des Mittelwerts zur nächsten Spezifikationsgrenze entspricht der 6fachen Standardabweichung (6σ) der Werte.

Welche Grenzwerte für den CpK-Wert gewählt werden sollte risikobasiert festgelegt werden. Das heißt, je kritischer ein Qualitätsmerkmal ist, desto höher sollte das Akzeptanzkriterium für den CpK-Wert liegen.

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