Blogbeitrag: Erfahrungsbericht eines EI Consultants aus einem Projekt zur Lieferantenqualifizierung für Arzneimittelhersteller
Im Zeitraum von 2019 bis 2022 wurde ich in einem Projekt für die Lieferantenqualifizierung von Arzneimittelherstellern und Wirkstoffherstellern bei einem pharmazeutischen Unternehmen und Generika-Hersteller eingesetzt. Das Projektteam, bestehend aus bis zu vier Kollegen, wurde mit verschiedenen Aufgaben und Schwerpunkten betraut, um die reibungslose Durchführung sicherzustellen.
Bevor ich die Leitung dieses Projekts übernahm, hatten meine Kollegen bereits eine Checkliste für den Review von Audit- und Inspektionsberichten entwickelt. Als Projektkoordinator war meine Hauptverantwortung die Leitung sowie die Koordination und Planung der Aktivitäten. Zu meinen Aufgaben gehörte der direkte Kundenkontakt und der Informationsaustausch sowie die Anforderung und Bewertung von Auditberichten für die Lieferantenqualifizierung. Zudem war ich für die Erstellung und Versionierung von Technical Agreements, dem Lieferantenmonitoring und die internen Abstimmungen mit den Fachabteilungen zuständig.
Eine meiner Hauptaufgaben bestand darin, die Inspektionsberichte (Auditberichte) auf Inhalt, Richtigkeit und Vollständigkeit gemäß den geltenden GMP-Richtlinien der Produkte zu überprüfen & zu bewerten sowie dies anhand von internen Vorgaben (SOPs) und Checklisten (Audit-Report-Review) zu dokumentieren.
Die Herausforderungen in diesem Projekt waren vielfältig. Ein straffer Zeitplan aufgrund bevorstehender Herstellung & Produktfreigaben erforderte eine zeitgerechte Erfüllung der Aufgaben. Zudem erforderte der weltweite Kundenkontakt eine effektive Kommunikation und Koordination über Europäische Grenzen hinweg. Eine weitere Herausforderung bestand darin, den Backlog des Vorjahres aufzuarbeiten und gleichzeitig das laufende Geschäft aufrechtzuerhalten, insbesondere aufgrund von Personalengpässen und -wechseln im Team. Nach Abschluss des Projekts beim Kunden war es wichtig, das neu gewonnene Wissen und die Prozesse an das ansässige und neu eingestellte Personal zu übergeben und sicherzustellen, dass die Qualitätssicherungsprozesse & Maßnahmen kontinuierlich umgesetzt und eingehalten werden.
Trotz der Herausforderungen war die langjährige Zusammenarbeit im Team sehr erfolgreich, und durch unsere strukturierte Herangehensweise konnten wir die gestellten Anforderungen des Kunden vollständig erfüllen. Unsere Arbeit trug maßgeblich zur Qualitätssicherung der Arzneimittel des Unternehmens bei und stellte sicher, dass die Lieferanten den erforderlichen Qualitätsstandards entsprachen.
Suchen auch Sie Unterstützung in der Lieferantenqualifizierung oder im Qualitätsmanagement? Unser erfahrenes Team steht bereit, um auch Ihr Projekt zum Erfolg zu führen. Kontaktieren Sie uns für eine maßgeschneiderte Lösung, die genau auf Ihre Bedürfnisse abgestimmt ist.
https://experts-institut.de/wp-content/uploads/2024/04/Bild-Blog-Marina.png10801920ExpertsInstituthttps://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/02/GEMI_Logo_Slogan_color_RGB.webpExpertsInstitut2024-04-04 08:30:352024-04-04 08:32:20Lieferantenqualifizierung für Arzneimittelhersteller
It is almost 8.00 am, we are standing on front of a building which houses an officially GMP-accredited contract laboratory service. Our task for today: carry out a full blown GMP-audit on the contract lab.
On the inside I am a bit excited, because I know that in each audit I do not only evaluate others, but I will also gain and learn! And each auditee – be it a laboratory, a GMP-manufacturer or a material supplier (API, excipients, packaging materials) is different, and each uses different ways and systems to implement GMP. So far so good.
Later that day the audit is over and my co-auditor and I we feel overall happy with the audit. Still – we also feel disillusioned: we had expected a more modern way of raw data, data and document management. What did we find? An almost 100% paper-based GMP- and data management system, with all its nicks and dents when it comes to the GMP such a system can provide – it is alright, but it no doubt has limits.
Fully paper-based – that something like this still exists? And that in a GMP-bound establishment? It sure does still exist.
In the GMP-Universe the Digitization Truck has departed, but by far not delivered to all yet!
In our line of work at Experts Institut we are time and again surprised as to how many companies in the drug manufacturing, medical device and cosmetic GMP area operate with a very low degree of digitalization of processes and data management. It grounds everyone I believe and alerts us to the reality that digitization is by far not as advanced in the regulated industry as we might want to make ourselved believe or think – as much as it is a socio-economical and political desire among regulators and industry. In fact though, it is not(!) a given, it is not a self-propagating realization all over the place. And this does not only concern small companies who seem to just not be able to finance the digital transformation. It also concerns for example medium-size GxP-entities. If You think that the size of a company is an indicator for its degree of digitalization then You need to think again. There is no such connection. You´d be surprised what we encounter in our daily work.
Even politics, cultural Western optimism and the strong drive to achieve and constantly change toward something new is not always the recipe for producing a digital revolution by and large.
Incentives for change must come from the market, it must be attractive, plausible to implement and at reasonable cost. And in a highly regulated area like the white industry (Pharmaceutical GMP, Medical Device Quality Assurance, Cosmetic-Industry) New means not only Opportunity, but also Risk. And in white industry products the Risk is considerable. An excellent example is the timidity of the GxP-industry to enter continuous manufacturing transformation – for a lack of experience with the regulators in this area. A similar reason may be at the root of the spotty coverage of digitalization.
Concerns and Opportunities of Digitalization for GxP Establishments
Some companies shy away from larger transformations due to finances thin-stretched, and due to a blurred understanding where then the actual benefit of digital data- and process-management really hit home positively.
Others simply do not see any need to change and keep up with modernization because for a period of time resisting change can go without noticing any consequences in the business numbers and balances. Even in terms of basic GMP-systems quite a few companies are chronically underfinanced.
Again others are apprehensive about the risk that may come to their data and company information due to migrating eveything into electronic formats, networks and clouds – and that is a very understandable risk. There are solutions to protect data from even the most sphisticated attacks, but they will cost.
Looking at the opportunities: once digitalization has reached a company´s operative processes – where product is actually made (not just where warehousing and document management are electronic) – a company has arrived on a temporary plateau of readiness for tomorrow.
And here is the thing: that readiness will likely make or break any business eventually – but most certainly a GMP-business!
You will need digitalized company processes (manufacturing, analytics, logistics, quality management, compliance, engineering and technical systems) and data management to be ready for:
a globalized approach in making business wich data, knowledge and information sharing at the top (regulatory submission, block chain approaches for decentralized data management),
adapting to constantly advancing regulatory standards for GMP-data management and managing modern technologies in development and even in routine production (see for examples EU GMP Guide Annex 1),
advancing cost efficiency concerning staff Your system would otherwise require to cater to the massive burden of GMP-/GxP-requirements.
Where to start? And how to get on the Truck?
Digitalization in a GMP-/ GxP-liable company typically follows some sort of evolutionary model.
Basic for any company is to have at least material management systems, warehousing and logistics managed by electronic systems. At least for article data and inventory as well as location and status management such systems are standard. This is nothing new of course. But I tell You: there are in fact some companies that don´t have even that.
The second layer often is electronic Document Management (eDMS).
Then comes electronic batch record – at least partially, more often electronic deviation and change management or other QM subsystems – mostly non-integrated but separate applications.
and then – typically – a full electronic Quality Management System, some commpanies using the opportunitydigitizing their business and administrative processes if they haven´t so yet.
Global companies need to deal with additional issues with data sharing and data security across the corporation, leading to for example decentralized data storage solutions for example controlled via block chain technology.
And by the latest at that point comes the phase of trying to integrate all of this.
As You can see: if Your company is currently a low-digitized business – do not be dismayed – You may have just about missed out all those years where all the others have hustled and bustled to add one little digital island system after the other. And You now have the advantage to look back on this and make a decision to roll out digitalization compreheneively and for the first time!
Digitalization in a GMP-Environment
There are challenges of course. Digitalization cannot be rushed or it will result in a gigantic failure with data loss, loss of company spirit and – worst case – of good people who will quit over the frustration of the failed digitalization effort. Leadership will lose credibility and trust – which is worse than anything from a company perspective.
The more integrated You advance Your digitalization the more keeping in with the validated state is a true GMP-challenge. And a huge caveat I must place here is: Be very thorough when working with validation-packages from software suppliers! They come from a non-GMP quality system environment – often no QMS around the software development at all – and so You need to take charge of what is done concerning validation (initial, updates, integration and post-integration management) – even and especially when it is an ISPE GAMP®5 category 3 or category 4 system. And do not mistake brand names for assurance of GMP-compliance. Our audit practice shows that even systems which ar heavily advertized for can lack basic regulatory compliance requirements or are not fully compatible with local national GxP-requirements (an issue that even electronic deviation workflows or eBR systems can have).
For some newer technologies (Blockchain Technology, Decentralized Data Management, AI / Machine Learning / Neuronal Networks) You must understand: regulatory agencies are yet to say and to judge what they require from the GxP-viewpoint, depending on each situation of digital integrated process landscaping and data generation and management. Of course You can apply the current GxP-regulations´ point to now – but it may not in all cases be what You need.
And take a good look where You will market Your products: some regulatory agencies are on high alert concerning data and processes in digitalized environments and close to publishing guidance, others are – yet – fast asleep but won´t be forever.
What We (EI) do when We support a company in digitalization or digital transformation?
We Support Your planning – Organization and Required Efforts:
Feasibility study, digitalization concept, regularoy GMP-/GxP- and cGMP compliance assessment, also of existing levels of digitalization.
We prepare Your body of documents:
With You we estalish and review the required GxP-relevant document You will need for individual systems and for global structure concept papers and policies keeping in with Your data integrity and data security requirements.
We work with those from Your company who will live and operate the / in the system:
Coordinating a digitalization project can be challenging and requires a sober and coordinative mind and management skills. Often companies new in the arena of digitalization do not have personnel to carry such a project and coordinate all the stakeholders – on top of their daily workload. But we (EI) have people who can take such a mandate and help Your own people advance in knowledge and with the project alike.
We keep alliance with partners who can drive the actual digitalization of data, especially if You find no suitable business counterpart for example doing power BI for data pooling structures and more.
What will it take Your company (with or without external help)?
If You do digitalization – especially if You take a larger step (no matter in what area in Your GMP-, GDP, or GxP-company), You might as well do it wholeheartedly.
It will take extra effort on the part of everyone involved, and this is a real extra – not just an imaginary thought. Prepare Your staff wisely! Communicate with credibility where this is going.
It will take a darn good project manager and project management structure that can react to the unforeseen.
It will take nerve – lots of nerve – to face how many things that used to be non-digitalized actually never really worked! This will cause delay.
It will take plausible timelines that are only to a limited degree tied to immediate business goals – for then if it (digitalization) delays or fails – then all fails!
And – most importnatly – it will take a change agent to generate acceptance of the things that are coming.
All things considered: be courageous and give it a go. In the long run there will likely be no way around a rather comprehensive digitalization for GxP-companies. Now is a good time.
ein Dokument, das mit so großer Spannung erwartet wird, wie selten zuvor in der Geschichte der GMP – Regularien. Zum einen deshalb, dass der Annex 1 mittlerweile seit mehr als 4 Jahren als Draft vorliegt und sich seine Veröffentlichung aus verschiedensten Gründen immer wieder verzögert hat. Nach aktueller Informationslage soll die Veröffentlichung jetzt im September 2022 erfolgen.
Was ist neu und somit auch sehr besonders ?
Zum einen wird der Annex 1 in seinem (empfohlenen) Wirkungskreis deutlich erweitert. Zukünftig steht der Fokus nicht mehr allein auf der Herstellung von sterilen Arzneimitteln, sondern es wird empfohlen, dass „Grundsätzekönnen jedoch auch zur Unterstützung der Herstellung anderer Produkte verwendet werden, die nicht steril sein sollen, wie z. B. bestimmte Flüssigkeiten, Cremes, Salben und biologische Zwischenprodukte mit geringer biologischer Belastung“. Somit ist davon auszugehen, dass die Anforderungen z.B. an die Definitionen an die Reinraumzonierung und der damit verbundenen Qualifizierung und Ausführung des Monitoring dann auch für andere Produktionsstätten Anwendung finden werden, die bis dato nicht im Regelkreis des Annex 1 zu finden waren.
Überwachung von Prozessen
Dann wird das Thema der Überwachung von Prozessen inklusive der Anforderungen an das Know-How aller Beteiligten im Wertschöpfungsprozess sehr stark fokussiert bzw. werden klare Erwartungshaltungen definiert. So ändert sich z.B. die Spezifikation der Keimbelastung in der A-Zone, von bis dato < 1 KBE/m³ Luftvolumen im Monitoring der Raumbedingungen auf 0 KBE/m³ („no growth“) mit der Erwartungshaltung, dass jedes Auftreten eines Keims sofort in eine Untersuchung (Deviation) überführt wird, mit der Forderung, dass die „echte Ursache“ auch ermittelt wird. Hierzu formuliert der Annex 1 dann die Anforderung, dass die Prozessführung in der Herstellung steriler Arzneimittel engmaschig überwacht wird, z.B. mit der Forderung eine QA – Überwachung durch Fenster im Reinraum, die einen vollständigen Blick auf die Abläufe ermögliche, oder alternativ mittels Aufzeichnungskameras.
Das zentrale Thema im Annex 1
ist jedoch die Forderung der Implementierung einer sog. Kontaminations-Kontroll-Strategie (CCS) im Unternehmen, welches auf der Basis einer detaillierten Risikountersuchung die entsprechende Bewertungen möglicher Einflussfaktoren für das Auftreten einer partikulären bzw. mikrobiellen Kontamination ermittelt und die strategischen Maßnahmen zur Abwehr / Überwachung definieren soll. In der aktuellen Lesart des neuen Annex1 ist das so zu interpretieren, dass neben SMF und VMP ein weiteres, in der Organisationsstruktur des Unternehmens hoch aufgehängtes Strategiedokument auf der Basis eines gut implementierten Risikomanagementsystem erstellt und gepflegt werden soll.
Insgesamt ist der Annex 1 sehr viel technischer geworden. So werden zum ersten Mal die Mediensysteme sehr dezidiert erfasst und klare Anforderungen an das Design / Definition von Akzeptanzkriterien formuliert und vorgegeben.
APS (Aseptic Process Simulation)
Einen großen Anteil im neuen Annex 1 übernimmt die eigentliche Herstellung inkl. dem Kapitel des APS (Aseptic Process Simulation) ehemals der sog. MediaFill. Nicht unbedingt revolutionäre Änderungen sind zu finden, aber eine deutlich verstärkte Konkretisierung der aktuellen Praxis verbunden mit den Anforderungen der Qualifikation der Beteiligten und dem gezielten Einsatz des Risikomanagementsystems.
Fazit
Sehr spannend, sehr ambitiös. Es wird mit Veröffentlichung eine große Aufgabe im Unternehmen darstellen, die vielen Präzisierungen / neue Anforderungen und Änderungen zu bewerten, und die richtigen Schlüsse in Bezug auf die Implementierung daraus abzuleiten und umzusetzen.
Mehr Informationen
Kontaktieren Sie uns gerne für Weiterbildungs- und Beratungsangebote rund um den Annex 1 via Mail:info@expertsinstitut.de
Zielgruppe
Das Online-Seminar spricht nicht mehr nur Mitarbeiter von für sterile Arzneimittel an, sondern öffnet sich für die gesamte Bandbreite, d.h. alle die sich mit der Umsetzung / Ausführung des Annex 1 im Unternehmen befassen. Abteilungen, wie Herstellung, Quality, QA / QC, sowie Engineering, Anlagenbauer und auch Inspektoren profitieren von der Wissensvermittlung in diesem Seminar. Kontakt: info@expertsinstitut.de
https://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/10/Ludwig_A_photo_of_a_CEO_and_his_advisor_and_a_business_man_disc_a3dfa66c-c215-4a19-93d7-516a4de4c1e8.png8161456Dipl. Ing. Wolfgang Rudloffhttps://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/02/GEMI_Logo_Slogan_color_RGB.webpDipl. Ing. Wolfgang Rudloff2023-02-18 17:18:092024-02-10 18:51:36Annex 1 – Revolution am GMP-Himmel?
Arzneimittel für Neuartige Therapien (ATMPs) sind an vorderster Front der Regulatorischen Entwicklungen, auch was Vorgaben der Guten Herstellpraxis betrifft. Ein noch sehr junger ATMP-GMP-Guide geht hier Wege die es so im GMP-Universum bisher noch nicht gab.
GMP-REGELWERK
Erstens ist der 90 Seiten starke Guide weitgehend unabhängig von übrigen GMP-Regelwerk. Das ist sehr erstaunlich, wurden doch v.a. die Annexe des GMP-Guide fast immer auf alle anderen Arzneimittel-Situationen hin angewandt. Im ATMP-Leitfaden gibt es aber kaum Verweise auf die klassischen Annexe.
ATMP GUIDE
Zweitens forciert der neue ATMP Guide einen stärker Risiko-basierten Ansatz im Pharmazeutischen Qualitätssystem. Das mag zwar grundsätzlich nicht neu klingen, im Blick auf die herkömmlichen GMP-Vorgaben ist es das aber durchaus. Bei wörtlicher Auslegung des Guide bestehen einige Freiheitsgrade, welche es so historisch für die Arzneimittelherstellung nicht gab oder die so in der Praxis trotz ICHQ9 / GMP Leitfaden Teil 3 – je nach Überwachungsbehörde – eben öfter doch nicht zugestanden wurden.
GMP-SONDERREGELUNGEN
Zum Dritten gibt es für ATMPs einige GMP-Sonderregelungen wie z.B. die Dezentrale Freigabe, oder Zugeständnisse an die Anforderungen an Prozessvalidierungen. Hier lohnt sich ein exaktes Studieren des Textes, denn Vieles klingt ähnlich wie in den bekannten GMP Regelwerken, ist aber bei genauem Hinsehen doch im Detail anders geregelt. Und es summiert sich(!).
Schließlich stellt der ATMPs-GMP-Leitfaden auch quasi eigene Regeln für Klinische Prüfpräparate auf. Kein Wunder, denn der aktuell unter EUDRALEX Volume 4 Annex 13 platzierte ebenfalls sehr junge IMP-GMP-Guide gilt für I-ATMPs grundsätzlich nicht. Das bedeutet auch in der Klinischen Entwicklung: Genaues Hinsehen lohnt sich.
FAZIT
Der jüngste ATMP-Leitfaden ist nicht nur ein hilfreiches Werkzeug zur Klarstellung der regulatorischen Erwartungen an GMP. Sondern er macht auch einen wichtigen Schritt weg von einer weniger rigiden Anwenden fixer und manchmal überzogener Vorgabe-Listen (GMP-Overkill), hin zu einem angepassten GMP-Ansatz – nämlich Qualitätssicherung aus fachlicher Kenntnis und Compliance-Bewußtsein.
Bleibt ab zu warten, ob sich die Europäische Denkweise als mit den Vorgaben anderer Länder kompatibel zeigen wird, oder ob durch diesen grundsätzlich sinnvollen EU-Ansatz lediglich eine zusätzliche Compliance Welt bedient werden muss, die es sonst nirgendwo auf der Welt geben wird.
https://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/02/Untitled-design-5.jpg800800Dipl. Ing. Wolfgang Rudloffhttps://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/02/GEMI_Logo_Slogan_color_RGB.webpDipl. Ing. Wolfgang Rudloff2023-02-18 17:15:382024-01-27 09:37:37EUDRALEX Vol. 4 Part IV: Einer für Alles?
ESSAY Nr. 1 – Akzeptanzkriterien für Keimzahl-Monitoring im Reinraum
Eine der signifikanten Überarbeitungen im Draft des neuen Annex 1 ist die Änderung in der Limitierung der Keimzahl in der Reinraumklasse „A“. Wurde hier bisher die Vorgabe gemacht, dass in der Kernzone der aseptischen Herstellung ein maximaler Wert von „< 1“ erlaubt ist, wird nun das Limit auf „no growth“, also auf „0“ KBE/Probenahme gesetzt.
Probenahmestelle
Dies wird zukünftig eine Herausforderung werden, da im Gegensatz zur neuen Forderung der derzeitige Wert ein Durchschnittswert je Probenahmestelle (Luftkeimzahl, Sedimentationsplatte, Abklatschplatte)1) ist, somit theoretisch bei einer Probeziehung auch die Zahl von 1 Keim überschritten werden kann. Die neue Vorgabe impliziert gemäß allgemeinem GMP-Verständnis, dass das Auftreten eines Keimes sofort in einer Untersuchung im Zuge des firmeneigenen Abweichungsmanagements mündet, wobei hier mit einer größtmöglichen Wahrscheinlichkeit die Ursache der Herkunft des Keimes gefunden werden soll.
Forderung im neuen Annex 1
Bezieht man hierzu noch die Forderung im neuen Annex 1 in die laufende Diskussion mit ein, dass zukünftig eine vollständige Überwachung des Reinraumes von außen, also außerhalb der A/B-Zone, möglich sein soll (empfohlen werden konkret geeignete Fenster oder Kamerasysteme), so stellt dies eine neue Herausforderung dar. So wird in FDA-Inspektionen bereits erwartet, dass eine Überwachung der Aktivitäten (Quality Oversight) gezielt in die Bewertung von Keimbefunden einfließt, um eine größtmögliche Korrelation zwischen durchgeführtem Musterzug und stattgefundenem Event herzustellen.
Für den pharmazeutischen Hersteller
Das bedeutet in der Interpretation des neuen Annex 1 für den pharmazeutischen Hersteller: Aufbau einer dokumentierten Überwachung des Reinraumes mit zeitlicher Zuordnung von Probenzug/Monitoring und tatsächlich stattgefundenen Events im Reinraum. Eine spannende Aufgabe!!
Quelle: 1) ZLG Aide memoire „Überwachung von Sterilherstellern“
https://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/02/Untitled-design-5.jpg800800Dipl. Ing. Wolfgang Rudloffhttps://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/02/GEMI_Logo_Slogan_color_RGB.webpDipl. Ing. Wolfgang Rudloff2023-02-18 17:13:092024-01-27 09:38:17Der neue ANNEX 1 02/2020
So unscheinbar und doch v.a. aus heutiger Sicht so gewichtig: Mit Abschnitt 6.19 des Kapitel 6 im EU GMP Leitfaden stieg der Aufwand für die Durchführung von analytischen Prüfungen erneut deutlich.
6.19 Special attention should be given to the quality of laboratory reagents, solutions, glassware, reference standards and culture media. They should be prepared and controlled in accordance with written procedures. The level of controls should be commensurate to their use and to the available stability data.
Miniatur-Herstellanweisung
Das bedeutet bei strikter Auslegung, dass für jeden betroffenen Artikel eine Miniatur-Herstellanweisung und damit sinnhaft auch eine Spezifikation erstellt werden sollten – und alles natürlich unter Einbindung in die übliche Dokumentenlenkung. Nein, das war bisher in diesem Umfang keine explizite Forderung, auch wenn es stillschweigend in Inspektionen zum Teil erwartet wurde.
Damit nicht genug: um festzulegen ob und wie häufig z.B. ein Reagenz selbst analytisch geprüft werden muss, sind nun – bei strikt wörtlicher Auslegung – Stabilitätsdaten heranzuziehen(!).
Arzneibuch-Beschreibungen
Fragen die offen bleiben gibt es genug: Können Arzneibuch-Beschreibungen (soweit vorhanden) eigene schriftliche Herstellanweisungen für Reagenzien ersetzen? Gelten Verfalldaten oder Re-Test-Daten von Reagenzienlieferanten im weitesten Sinne auch als Stabilitätsdaten (und das ist bis heute einfach nicht klar)? Habe ich bei einer Änderung des Herstellers eines Ausgangs-Reagenz alles über ein Change-Control Verfahren zu dokumentieren, sprich – ist dies eine ´wesentliche´ Änderung?
Keine Fußnoten, kein Q&A Dokument der EMA – bis jetzt. Jedoch ist die Konsequenz der Nicht-Einhaltung des Abschnittes 6.19 ist klar: im Extremfall können Analysenergebnisse in Frage gestellt werden, und Nachtestungen von bereits vermarkteten Produkten können als Folgemaßnahmen notwendig werden. Wo Ergebnisse in die Bewertung kritischer Vorfälle (z.B. OOS-Ereignisse) eingingen, kann auch dort eine Neubewertung angezeigt sein.
Unsere Empfehlung: Der Gesetzgeber hat hier offensichtlich mit Absicht langjährig unausgesprochene Forderungen nun doch deutlich klarer festgeschrieben. Wenn Ihr Labor hier Lücken haben sollte, schieben Sie das Thema nicht auf, sondern legen sie jetzt einen Aktionsplan zur Behebung fest! Definitiv besser, als erst dann zu reagieren, wenn das Kind in den (GMP-Inspektions-)Brunnen gefallen ist…
Der GMP Management Review: Ein stark unterschätztes Instrument der Qualitätssicherung
Der GMP Management Review: Ein stark unterschätztes Instrument der Qualitätssicherung
Der Management-Review ist kein neues Instrument im GMP-Qualitätssystem, auch innerhalb der jüngsten EU GDP Guidance ist er ein Thema. Trotzdem: in der Realität wissen viele GMP-Betriebe bis heute nicht so recht mit diesem Thema umzugehen – die Implementierung des Management Review fehlt manchenorts gänzlich. Woher kommt das…?
Qualitätssystem ICHQ10
Häufig ist dem Management und dem Senior Management eines GMP-Unternehmens nicht klar wie diese Forderung nach dem Management Review in das bereits bestehende Qualitätssystem einzuordnen ist, geschweige denn welchen Hintergrund und Zweck die Forderung hat. Dabei ist die Antwort in der Guidance zum Pharmazeutischen Qualitätssystem ICHQ10 beschrieben – als Teil des EU GMP-Leitfadens (Part III Q10) sollte jeder Betrieb zum eigenen Nutzen mit diesem Dokument gut vertraut sein.
Die mangelnde Etablierung des Management Review
Die mangelnde Etablierung des Management Review ist jedoch nicht allein ein weiterer Punkt auf der Liste von Inspektionsmängeln – es ist leider viel gravierender: Der Management Review ist für viele Betriebe Teil einer tatsächlichen Neu-Ordnung des Qualitätssystems – nach ICHQ10.
GMP-Leitfaden
Vorbei sind die Zeiten in denen noch jeder das Qualitätssystem nach Gutdünken entlang der Kapitel des GMP-Leitfadens aufsetzen konnte – ein Sammelsurium an SOPs und Prozessen des Leitfadens, die so gut es ging miteinander zu einem Qualitätssystem verknüpft wurden. Wem jetzt noch nicht klar ist, dass ICHQ10 das führende Prinzip – die große Klammer um das Pharmazeutische Qualitätssystem eines GMP-Betriebes sein muss, der hat hier Nachholbedarf.
ICHQ10
Bedeutet das ein Qualitätssystem vollständig neu aufbauen zu müssen? In den meisten Fällen dürfte eine Anpassung an ICHQ10 mit überschaubarem Aufwand machbar sein. Wer allerdings ´Qualitätsmanagement´ im GMP-Leitfaden über lange Jahre nicht ernstgenommen – also darin eher eine Formalität als ein effektives Management-Instrument gesehen hat, der wird nun investieren müssen, um den Anschluss an die heute geforderte GMP-Compliance nicht noch vollständig zu verpassen. Und ganz recht: Dies gilt nicht nur für die Entwickler neuer Arzneimittel und deren Legacy-Produkte, sondern auch für Hersteller von Generika.
Fazit
Der Lichtblick: Der Management-Review nach ICHQ10 ist nicht nur eine nehmbare Hürde. Sondern insbesondere durch die verpflichtende Einbindung des Senior Management ist dies die bisher beste Chance die langjährigen und bekannten Mängel des hauseigenen Qualitätssystems zu bewältigen.
Eines der neuen Kapitel im Annex 1 beschäftigt sich mit den Mediensystemen. So werden neben Anforderungen an das Design und den Betrieb von Wasseranlagen erstmalig auch Vakuum- und Kühlsysteme aufgeführt. Hierbei erfasst u.a. der neue Annex 1 die Forderung:
„6.23 Sowohl für Vakuum- als auch für Kühlsysteme sollte es eine periodische Reinigung/Desinfektion geben.“
Kondensationserscheinungen
Kommentar von mir: Diese Forderung kann missverstanden werden. Denn hiermit ist nicht gemeint, (so sind bereits erste Anfragen zur Kommentierung bei gmp-experts aufgelaufen) dass z.B. das Rohrleitungssystem der Kühlflüssigkeit gereinigt / desinfiziert werden soll, was als rein technisches System beliebig schwierig sein wird. Hier sind vielmehr die Bereiche von Installationen angesprochen, an denen es durch Kondensationserscheinungen zu einer lokalen und dauerhaften Feuchtigkeitsbildung und somit dem Risiko einer Keimbildung bis hin zur Biofilmbildung kommen kann.
Regelmäßige Kontrolle
Was sollte man tun? Regelmäßige Kontrolle, bedeutet die Integration dieser Stellen in das Hygiene – Routinemonitoring und regelmäßige Reinigung und Desinfektion der betroffenen Stellen z.B. im Kühlschrank, aber auch im Kühlregister einer Lüftungsanlage. Für letzteres wäre z.B. die Anwendung der VDI 6022 Blatt 3 sehr zu empfehlen. Hier wird in Form einer direkt umsetzbaren Checkliste eine sehr gute Grundlage für einen geeigneten Hygieneplan vorgegeben.
Reinigung / Desinfektion von Vakuumsystemen
Bei der Reinigung / Desinfektion von Vakuumsystemen sind primär alle Systeme gemeint, die zur Entfernung von Lasten (Wärme, Dämpfe, Feuchtigkeit, Partikel) aus der Umgebung des Produktes / Prozesses genutzt werden (übergeordnet als Quellenabluft-Systeme bezeichnet). Dies können klassische Absaugungen an Werkbänken, Staubsauger oder fest verbundene zentrale Absaugungen an Prozessanlagen sein (z.B. Brüdenabsaugungen an Waschmaschinen).
Rohrleitungen / Fittingen und Filtern
Eine Reinigung / Desinfektion beinhaltet hier auf jeden Fall mit Bezug auf die korrespondierende Reinraumzone, in der sich das System befindet, die Entfernung aller Kontaminanten aus Rohrleitungen / Fittingen und Filtern, die im Betriebsfall entgegen der Saugrichtung in den Prozess / das Produkt zurück gelangen können.
Anforderung aus dem Annex 1
Fazit dieser neuen Anforderung aus dem Annex 1: Ein entsprechender Wartungs- / Reinigungsplan und Integration in das eines Routinemonitoring als GMP – Routine ist hierzu die notwendige Grundlage und sollte im Hygienesystem des Unternehmens als wichtiger Bestandteil der Contamination Control Strategy (CCS) aufgenommen werden.
https://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/02/Medien.webp504784Dipl. Ing. Wolfgang Rudloffhttps://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/02/GEMI_Logo_Slogan_color_RGB.webpDipl. Ing. Wolfgang Rudloff2023-02-18 17:06:092023-03-05 18:42:16Mediensysteme – neues Kapitel im Annex 1
Ein sehr interessantes Statement kommt aus dem Annex 1, welches nach Einschätzung von gmp-experts sehr mit Vorsicht, vor allem mit gutem GMP-Sachverstand behandelt werden will:
WFI-Systeme
Im neuen Annex 1 wird unter dem Kapitel 6 – Versorgungs-und Mediensysteme im Unterpunkt 6.15 aufgeführt:
„WFI-Systeme sollten den Einsatz kontinuierlicher Überwachungssysteme wie Total Organic Carbon (TOC) und Leitfähigkeit einschließen, da diese einen besseren Hinweis auf eine Biofilmbildung geben können, die einzelne Proben nicht immer erkennen würden. Die Anordnung der Sensoren sollte auf der Grundlage der Qualifizierung erfolgen.“ (Übersetzung aus dem Englischen durch gmp-experts)
Verteilungssystem
Hierzu:
Sollte durch ein TOC – Messgerät festgestellt werden, dass sich ein Biofilm im Verteilungssystem befindet, haben vorgängig grundsätzlich alle anderen GMP – Systeme aus der unter dem Stichwort „hygenic design“ durchgeführten Planung, Installation, Qualifizierung, Betriebsfahrweise und Monitoring von Reinstwassersystemen kategorisch versagt.
TOC – Messgerät
Sollte ein Anstieg der Werte am TOC-Gerät eintreten, muss eine extrem hohe (kontinuierliche) Keimfracht im Verteilungssystem vorhanden sein. Um ein ppb an TOC – Gehalt im Wasser nachzuweisen, bedarf es einer weit höheren Keimfracht im Wasser, als es die Spezifikationsvorgaben gem. Pharm.-Eur. zulassen. Sollte hingegen eine einzelne Biofilm-Flocke den Weg in den minimalen Volumenstrom einer TOC-Messung finden, wäre das mit einem extrem hohen Zufallsfaktor zu bezeichnen.
Biofilme sind i.d.R. sehr stationäre Systeme, die eher in den Regionen eines Wassersystems zu finden sind, in denen es eher ruhig, sprich ohne große Turbulenzen zugeht. Dies findet man also eher im Beriech von Ventilen (wenn diese lange nicht benutzt / dekontaminert werden), in engen Spalten, an denen die Kapillarkraft mit hohem Saugdruck (ca. 0,3 bar bei 10µm Spaltmass) Wasser z.B. in Tri-Clamp-Verbindungen oder in den Klemmbereich von Membranen an Ventilen gelangt und dort nach Auftreten eines Keimes sich langfristig ein Biofilm sehr lokal und fest etabliert bilden kann.
GMP – Konformität bei Reinstwasseranlagen
Grundsätzlich gelten für eine GMP – Konformität bei Reinstwasseranlagen die Bedingungen einer geeigneten Konstruktion (hygenic design) und Betriebsfahrweise (Produktion / Dekontamination) in Verbindung mit einem flächendeckenden, risikobasierten Monitoring. Nur dann ist gewährleistet, dass Biofilme vermieden, beseitigt, vor allem aber erkannt werden können.
Das TOC- Messgerät detektiert den Gesamtgehalt organischer Kohlenstoffe, die vielerlei Ursachen, z.B. dem Vorhandensein von CO2 als nicht kondensierbares Gas, haben kann. Deshalb unverzichtbares Messprinzip, aber nicht für die Intention des Annex 1 geeignet.
Fazit
Zur weiteren Auseinandersetzung mit dem Thema verweisen wir gerne auf die ausführlichen Erläuterungen EMA/INS/GMP/443117/2017GMP/GDP Inspectors Working Group: Questionsandanswersonproductionofwaterfor injectionsbynon-distillationmethods–reverseosmosis andbiofilmsandcontrolstrategies
https://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/02/Fotolia_2970408_S.webp601799Dipl. Ing. Wolfgang Rudloffhttps://experts-institut.de/wp-content/uploads/2023/02/GEMI_Logo_Slogan_color_RGB.webpDipl. Ing. Wolfgang Rudloff2023-02-18 17:03:532023-03-05 18:42:27Kapitel 6 im neuen Annex 1: Versorgungs-und Mediensysteme
Prozessstabilität – Prozessfähigkeit – kontrollierter Zustand – Wichtige Begriffe die in keiner aktuellen Prozessvalidierung fehlen dürfen!
Leitlinien zur Prozessvalidierung
In den aktuellen Leitlinien zur Prozessvalidierung (FDA Guidance, Annex 15, Aide memoire 07122901) wie auch in immer mehr Inspektionsberichten findet sich die Forderung nach dem Nachweis von Prozessstabilität, Prozessfähigkeit und dem Fortbestehen des kontrollierten Zustandes. Was ist damit gemeint?
Ein stabiler Prozess ist ein Prozess, der vorhersagbar Charge für Charge von der Qualität her vergleichbare Produkte liefert. Dieser Zustand kann auch als „kontrollierter Prozess“ oder als „Prozess unter (statistischer) Kontrolle“ bezeichnet werden.
Prozesstabilität bedeutet allerdings nicht automatisch, dass der Prozess auch ein spezifikationskonformes Produkt liefert. Ein stabiler Prozess kann auch vorhersagbar Produkte liefern, die nicht die gewünschte Qualität aufweisen.
Prozesstabilität
Abb. 2: Stabiler Prozess, der die Spezifikationsgrenzen verletzt
Daher findet sich neben dem Begriff Prozesstabilität in den Leitlinien auch die Forderung nach einer angemessenen Prozessfähigkeit. Die Berechnung der Prozessfähigkeit in Form des Prozessfähigkeitsindexes (Ppk bzw. Cpk) setzt die Streuung der Ergebnisse sowie die Lage des Mittelwerts in Bezug zu den Spezifikationsgrenzen. Eine hohe Prozessfähigkeit bedeutet insofern, dass die Ergebnisse so weit von den Spezifikationsgrenzen entfernt liegen, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass OOS-Ergebnisse in der Charge auftreten.
Ist ein Prozess stabil und weist eine gute Prozessfähigkeit auf, wird ein Produkt hergestellt, das erstens vergleichbar mit den bisher produzierten Chargen ist (Prozessstabilität) und zweitens sicher innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegt (Prozessfähigkeit).
Prozessfähigkeit
Allerdings beziehen sich die Begriffe Prozessstabilität und Prozessfähigkeit immer nur auf ein einzelnes Produktmerkmal z.B. den Gehalt des Arzneimittels und nicht wie die Begriffe implizieren auf den gesamten Prozess. So kann es durchaus vorkommen, dass ein Prozess Tabletten mit reproduzierbarem, spezifikationskonformen Gehalt liefert, diese jedoch von Charge zu Charge völlig verschiedene Wirkstofffreisetzungen zeigen.
Produktmerkmale
Entsprechend ist es essentiell zunächst risikobasiert alle kritischen Produktmerkmale zu identifizieren, die im Rahmen der Prozessvalidierung bewertet werden müssen, um dann in einem zweiten Schritt zu überprüfen, ob der Prozess hinsichtlich aller kritischen Produktmerkmale stabil und fähig ist.
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